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魏老师荣获北京大学生命科学学院2018年度未名杰出科研奖。

未名杰出科研奖基金由北京北大未名生物工程集团董事长、生命科学学院1989研究生潘爱华校友于2014年出资设立，用于表彰在科学研究中取得系列原创性成果、为生命科学学院的科研发展做出突出贡献的教师。

近日，国际著名评论型综述杂志: Nature Reviews Genetics与Nature Reviews Drug Discovery均在研究亮点（Research Highlight）专栏中对本课题组发表的题为 “Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs”的论文进行了报道与评述，全文链接如下：

（1）Nature Reviews Genetics 全文链接

（2）Nature Reviews Drug Discovery 全文链接

2019年3月，魏文胜教授参加了在日本NHK电视台举行的题为“Genome Science Editing Humanity’s Future”的专题讨论，与京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授（诺贝尔奖获得者）、UCSF的Bruce Conklin教授以及大阪大学的加藤和人（Kazuto Kato）教授等就基因编辑发展现状、前景、挑战及伦理问题等进行了深入讨论。

2019年7月15日，本课题组以长文形式在Nature Biotechnology杂志在线发表了题为 “Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs” 的研究论文，首次报道了名为LEAPER的新型RNA 单碱基编辑技术。与传统的核酸编辑技术需要向细胞同时递送编辑酶(如Cas蛋白)及向导RNA不同，LEAPER系统仅需要在细胞中表达向导RNA即可招募细胞内源脱氨酶实现靶向目标RNA的编辑。利用该技术，研究人员在一系列疾病相关基因转录本中实现了高效、精准的编辑，并成功修复了来源于Hurler综合征病人的α-L-艾杜糖醛酸酶缺陷细胞。该技术的建立为生命科学基础研究和疾病治疗提供了一种全新的工具。

近年来，以CRISPR/Cas9为代表的基因组编辑技术在生物医学等诸多领域产生了深远的影响，但该技术目前存在的一系列问题使其在临床治疗应用中遭遇瓶颈。问题的根源之一在于当前的基因编辑体系依赖于外源编辑酶或效应蛋白的表达，从而造成 (1) 蛋白分子量过大使得通过病毒载体进行装载及人体内递送十分困难；(2) 由蛋白过表达引起的DNA/RNA水平的脱靶效应；(3) 由外源蛋白表达引起的机体免疫反应及损伤；(4) 机体内的预存抗体使外源编辑酶或效应蛋白被中和从而导致基因编辑失败等。为解决上述问题，亟需建立新型基因编辑工具，特别是摆脱传统技术依赖于外源蛋白表达的桎梏。

ADAR (Adenosine deaminase acting on RNA) 是一类在人体内各组织中广泛表达的腺苷脱氨酶，能够催化RNA分子中腺苷A→肌苷I（鸟苷G）的转换。相比DNA编辑，RNA编辑不需要对基因组序列进行永久性改变，这种可逆的、易于调控的编辑方式在安全性上可能更具优势。麻省理工学院张锋课题组曾报道，过表达Cas13-ADAR融合蛋白及向导RNA可以实现靶向目标RNA的精准编辑 (Science 2017)，但是该方法无法解决外源蛋白表达造成的问题。魏文胜课题组在研究中首次发现，只需转入一条特殊设计的RNA (arRNA, ADAR-recruiting RNA)，就能够通过招募细胞内源的ADAR1 蛋白对靶向基因转录本上特定的腺苷产生高效精准的编辑，并不需要引入任何外源效应蛋白。ADAR1基因敲除与回补实验和高通量测序分析表明，细胞内源的ADAR1 蛋白介导了这一过程（图一）。这种新型RNA编辑技术被命名为LEAPER (Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing on RNA)。

深入研究表明LEAPER具有广泛的适用性，能对RNA分子上绝大多数的腺苷酸位点进行精准编辑。在人的原代细胞-包括肺成纤维细胞、支气管上皮细胞及T细胞中，LEAPER的编辑效率最高可达80%，显示出该技术在疾病治疗中巨大的应用前景。在诸多应用尝试中，LEAPER的高效、精准的特性得到充分验证。比如LEAPER可以通过修复抑癌基因TP53中的致病突变来恢复p53突变体的转录调节功能。此外，在Hurler综合征患者来源的原代细胞中，LEAPER能够成功修复致病突变，并恢复细胞中的α-L-艾杜糖醛酸酶的催化活性（图二）。

近期的研究表明，DNA单碱基编辑技术，包括胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器在RNA或DNA水平上产生了严重的脱靶现象 (Science 2019; Nature 2019)，引发人们对其安全性的担忧。利用RNA-Seq技术在转录组水平对LEAPER技术进行的评估，没有观测到明显的脱靶现象，显示了新技术的高度特异性。另外，LEAPER不影响内源ADAR蛋白的正常功能，也不会激活细胞中的天然免疫反应，表明其是一类安全的基因编辑工具。

与RNAi类似，LEAPER充分利用了细胞中天然存在的机制：仅用一条RNA 就实现了精确高效的RNA单碱基编辑，从而避免了任何由于表达外源效应蛋白而引起的各种潜在问题。这种新型的基因编辑技术在科学研究和疾病治疗中显示出可观的优势与潜能，同时也为发展基于细胞内源机制的基因编辑技术指明了方向。近期，Thorsten Stafforst课题组报道了命名为RESTORE (recruiting endogenous ADAR to specific transcripts for oligonucleotide-mediated RNA editing) 的RNA编辑方法 (Nature Biotechnology 2019)。与LEAPER类似，RESTORE也能够利用内源ADAR进行靶向RNA的精准编辑；不同之处在于，RESTORE中的向导RNA是一段化学合成的寡核苷酸，为保持其稳定性，需要进行大量化学修饰。而LEAPER可以通过稳定表达的方式在细胞内发挥作用，因此适用于装载至腺相关病毒 (AAV)、慢病毒等载体中，在递送至机体后持续发挥功能。

北京大学魏文胜课题组博士生璩良 (PTN)、伊宗裔 (CLS)、王春慧 (BIOPIC)、曹中正 (CLS)、博士后朱诗优、副研究员周卓博士和博雅辑因生物科技有限公司袁鹏飞博士为该论文共同第一作者，魏文胜为该论文通讯作者。该研究项目得到了国家自然科学基金重点及面上项目、北京市科委生命科学前沿创新培育项目、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心以及传染病防治国家科技重大专项的基金支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41587-019-0178-z

根据北京大学学工部〔2019〕4号《关于评选2019年“北京大学优秀毕业生”（夏季）和“北京市普通高等学校优秀毕业生”（夏季）的通知》的文件要求，通过材料审核、公开答辩等评定程序，刘莹同学（前沿交叉学科研究院）获评2019年“北京市普通高等学校优秀毕业生”和“北京大学优秀毕业生”称号。

刘莹同学通过自己的勤奋努力，在与同组同学的合作下，在多个课题研究领域获得了突破，并于2018年11月在Nature Biotechnology杂志在线发表了题为“Genome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites”的研究论文，建立了长链非编码RNA的功能性筛选新方法。努力付出终于获得回报，刘莹同学于2019年7月顺利获得了博士学位，并以“北京市优秀毕业生”和“北京大学优秀毕业生”的身份光荣毕业。

祝贺郭生杰和刘莹两位同学顺利通过博士学位答辩，获得博士学位！

追梦需要激情和理想，圆梦需要奋斗和奉献。祝福两位毕业的同学从此踏上新的人生征程，希望你们在奋斗中释放青春激情、追逐青春理想，以青春之我、奋斗之我，为民族复兴铺路架桥，为祖国建设添砖加瓦。

本实验的何苑、刘志恒、璩良、王春慧、张心怡五位同学获得2019-2020学年博士研究生“校长奖学金”。向他们表示热烈祝贺！

北京大学“校长奖学金”是学校设立的资助额度最大、影响范围最广，同时也是师生最关切、竞争最激烈的学术荣誉称号。申请者除了德智体美劳全面发展以外，还需要满足以下三个条件：第一，攻读博士研究生期间发表过较高水平的学术论文或论著等；第二，参加过国家重大课题研究并取得阶段性成果；第三，上一学年度专业成绩排名在前5%。

本次获奖的几位同学在课程学习、学术研究等方面均有突出表现，相信他们在今后的学习和科研中，将更好的发挥示范带动作用，鼓励本实验室的同学们更加专注学业精进，实现品学兼优、全面发展。

在2019年6月份结束的“北京大学生命科学院第十九届lab杯体育比赛”中，本实验室取得了优秀的成绩。

朱诗优博士在羽毛球男单比赛中，取得了季军。在羽毛球团体比赛和排球团体比赛中，Weilab的选手都取得了第三名的好成绩。此外，Weilab还与伊成器实验室联合，共同取得了乒乓球团体比赛季军。

事实再一次的证明Weilab的同学们不仅能在实验室默默搬砖，更能在烈日骄阳下激情地挥洒着晶莹的汗水！

2019年5月16日，本课题组与中国科学院微生物高福研究组以及北京儿童医院谢正德研究组合作在Cell杂志发表了题为Human neonatal Fc receptor is the cellular uncoating receptor for Enterovirus B的研究论文，报导了人新生儿Fc受体蛋白（FcRn）是B族肠道病毒的脱衣壳受体，并阐述了FcRn介导病毒入侵细胞的分子机制。

肠道病毒（Enterovirus）属于单股正链RNA病毒。常见的肠道病毒包括引起俗称小儿麻痹症的脊髓灰质炎病毒（poliovirus）及引起儿童手足口病的EV-71、EV-D68、CV-A6等。埃可病毒（echovirus）主要引起儿童病毒脑炎和脑膜炎等。目前没有针对埃可病毒的疫苗，药物及动物模型，其受体也不清楚。通过与高福及谢正德课题组合作，本课题组利用CRISPR高通量功能性筛选发现FcRn是埃可病毒的受体。

新生儿Fc受体（FcRn）能够介导IgG抗体跨胎盘转运以及新生儿吸食乳汁后IgG在小肠上皮细胞的吸收，因此对于向胎儿及新生儿提供保护性母体抗体至关重要。FcRn在成人体内的一个重要生理功能是通过介导IgG跨血管内皮细胞等转运，维持IgG抗体的血清水平。进一步的遗传学、生化细胞实验和冷冻电镜实验，证实FcRn是一大类B族肠道病毒的脱衣壳受体，论文还深入阐述了FcRn介导病毒进入细胞的机制。

本项研究（1）部分回答了一个关键的科学问题–埃可病毒如何穿透血脑屏障进而引起脑炎等疾病；（2）提供了埃可病毒研究中所需的疾病动物模型，有望加速疫苗及药物的研发；（3）为治疗性病毒的定向改造提供了依据。埃可病毒作为一种溶瘤病毒，在拉脱维亚等国家已经应用于肿瘤治疗。如何改造埃可病毒使其特异性的杀伤肿瘤细胞是一大挑战，埃可病毒受体的发现将大大促进这一方面的研究。总体来说，这是一项基础科研与临床研究有机结合的重要工作。

赵欣博士（高福组）、张桂根博士（魏文胜组）、刘升（高福组）和陈祥鹏博士（谢正德组）为论文的共同第一作者，高福、魏文胜和谢正德为共同通讯作者。该研究项目（北大课题组部分）得到了国家自然科学基金重点项目、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心以及北京市科委生物医学前沿创新推进项目的支持。

文章链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30454-4

2019年1月25日，本课题组在Genome Biology杂志在线发表了题为“Guide RNAs with embedded barcodes boost CRISPR-pooled screens”的研究论文。

CRISPR/Cas9系统作为强大的基因组编辑工具被广泛运用于基因的功能性筛选研究。本课题组在2014至2018年先后实现了针对蛋白质编码基因和长链非编码RNA的高通量功能性筛选（Zhou et al. Nature 2014; Zhu et al. Nature Biotechnology 2016; Liu et al. Nature Biotechnology 2018）。为保证筛选结果的准确性，需要避免混合型文库中的“搭车效应”。目前通行的方法要求在慢病毒侵染构建文库时保证较低的感染复数（MOI）；同时为获得高度可重复性的结果，需要多组实验重复。这些要求使常规筛选工作量巨大；同时当细胞来源受限时（如原代细胞），难以实现大规模的功能性筛选研究。

为解决以上难题，本课题组建立了允许高感染复数构建CRISPR文库的新方法。重新设计的sgRNA被赋予多条分子条码，被命名为iBAR（internal barcode）（图1）。这些内置分子条码能够多次、独立追踪sgRNA富集程度，结合重新适配的MAGeCK^iBAR的生物信息学分析方法，成功避免了在高感染复数条件下的“搭车效应”，并提高了数据可靠性。与常规筛选比较，iBAR方法提高了功能性筛选的敏感性，显著降低由于高感染复数建库筛选中产生的高假阳性和假阴性。该研究成果首次实现了在高MOI条件下的高通量功能性筛选，显著降低了工作量，提高了筛选准确性，为在原代细胞或动物体内筛选提供了重要工具。

本课题组的国家博新计划博士后朱诗优、博士生曹中正（CLS 15级）、刘志恒（CLS 15级）以及何苑（生命学院16级）为该论文共同第一作者。该研究项目得到了国家自然科学基金重点项目、北京未来基因诊断高精尖创新中心、北大-清华生命科学联合中心以及传染病防治国家科技重大专项的基金支持。

文章链接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-019-1628-0

2018年11月5日，北京大学生命科学学院魏文胜课题组在Nature Biotechnology杂志在线发表了题为“Genome-wide screening for functional long noncoding RNAs in human cells by Cas9 targeting of splice sites”的研究论文。

作为强大的基因编辑工具，CRISPR/Cas9系统能够在蛋白编码基因的外显子区域产生移码突变而彻底破坏蛋白表达及功能，这一特性被广泛应用于基因的大规模功能性筛选研究。人类基因组中除了蛋白编码基因，绝大多数区域为非编码序列。其中长链非编码RNA（lncRNA）已有上万个位点被注释，但是它们绝大多数功能未知，一些已知功能的lncRNA与癌症等很多疾病的发生发展密切相关。

魏文胜课题组与合作者之前率先建立了通过成对gRNA（pgRNA）在基因组中产生大片段删除的策略来对lncRNA进行高通量功能性筛选（Zhu et al. Nature Biotechnol 2016）。后续又有报道通过CRISPRi（Liu et al. Science 2017）以及CRISPRa（Joung et al. Nature 2017）等方法来进行lncRNA的高通量功能性筛选。这些方法在效率、质量（假阳性、假阴性）上各有欠缺：比如CRISPRi的方法只能实现基因表达抑制而不是完全敲除，CRISPRa的方法只能上调基因表达，无法对基因不可或缺的作用实施筛选评估。大片段删除的策略由于步骤的繁琐，也限制了其在更大规模上得到应用。

为了突破以上方法上的局限，魏文胜研究组设计了新的筛选策略，构建了特异性靶向基因的剪接位点的新型CRISPR文库，以高通量的方式产生基因的外显子缺失或者内含子滞留。运用这一策略，实现了全基因组水平上对于lncRNA功能的高效筛选。利用靶向10,996个 lncRNA的特殊CRISPR文库，在慢性髓性白血病细胞K562中筛选并发现了230个 lncRNA与细胞存活或增殖相关。在HeLa细胞以及人B淋巴细胞GM12878中则分别发现了115个及220个影响细胞存活与增殖的lncRNA。进一步分析表明，lncRNA功能在不同细胞种类中具有显著异质性。这一新型高通量技术平台的建立，首次真正实现了从全基因组水平对长链非编码RNA进行基于完全敲除的高通量筛选，该方法学将为系统发现和解析lncRNA功能提供有效的工具。

靶向剪接位点策略筛选功能性lncRNA的流程及筛选结果

 (a)真核生物（人）剪接位点区域的基因组序列特征和碱基特异性。

 (b)靶向剪接位点的长非编码RNA的功能性筛选策略。

 (c)K562细胞中影响细胞存活与增殖的lncRNA筛选结果。

该研究于11月5日在线发表于Nature Biotechnology（DOI: 10.1038/nbt.4283）。魏文胜课题组的博士生刘莹（CLS 14级）、曹中正（CLS 15级）、王轶楠博士（CLS 13级）以及博士后郭昱博士为该论文共同第一作者。该研究项目得到了国家自然科学基金重点项目、北京未来基因诊断高精尖创新中心和北大-清华生命科学联合中心的基金支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/nbt.4283

祝贺王轶楠和张鸿敏同学顺利通过学位答辩，取得博士学位！祝愿两位同学今后工作前程似锦，生活幸福快乐！

    2017年10月12日，北京大学生命科学学院伊成器课题组与魏文胜研究组合作在《Nature communications》杂志上发表了题为“Deciphering TAL effectors for 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine recognition”的研究论文，首次全面解码了TALE蛋白对DNA表观修饰5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的特异性识别。

    TALE蛋白是二代基因编辑工具TALEN的核心识别模块；其由若干个长约34个氨基酸的重复单元组成，每个重复单元利用第12、13个氨基酸（RVD, repeat-variable diresidue）与DNA碱基发生相互作用，从而实现对DNA的序列特异性识别。因为RVD与DNA碱基直接相互作用，所以TALE-DNA相互作用对DNA修饰敏感；而作为第三代基因编辑工具的CRISPR/cas则不具备这一特点。在这项工作中，研究团队筛选了全部理论上的RVD组合对5mC及5hmC这两种重要表观遗传修饰的识别，并由此鉴定出5mC、5hmC的特异性及简并性识别RVD。应用这些新型RVD，该研究实现了活细胞中甲基化依赖的基因激活和基因编辑，也在体外实现了单碱基分辨率的5hmC检测。这项工作为基于TALE蛋白的甲基化特异性基因激活、抑制及基因编辑等提供了依据。

    北京大学生命科学学院张媛博士、博士生刘璐璐、郭生杰及宋靖慧为该论文的并列第一作者；北京大学生命科学学院伊成器研究员、魏文胜研究员为该论文的共同通讯作者。该项研究得到了科技部973计划、国家自然科学基金、北京大学未来基因诊断高精尖创新中心及北大清华生命科学联合中心等的资助。

    根据《北京大学学生奖励条例》及相关规定，生命科学学院按照《“北京市普通高等学校优秀毕业生”（夏季）评选工作的通知》相关要求，学院结合毕业生的在校表现、综合班级推荐意见，评选出了9名北京市普通高等学校优秀毕业生。我室朱诗优和周悦欣同学获评“北京市普通高等学校优秀毕业生”称号。

　　近日，“北京大学学生年度人物·2016”评选落下帷幕，经过网络展示、现场答辩、师生代表投票等环节，最终评选产生10位“北京大学学生年度人物·2016”。生命科学学院2012级博士研究生朱诗优凭借突出的科研能力和全面发展的优秀素质，得了老师同学的高度评价，获评“北京大学学生年度人物·2016”。在北京大学2017年新年晚会上，校党委副书记叶静漪向朱诗优等获奖同学颁奖，予以表彰。

　　“北京大学学生年度人物”自2014年开始评选，至今已是第三年。2016年的评选于11月15日启动，全校共32位候选人参评。通过网络展示、第一轮师生投票确定20位入围终审答辩的候选人。在终审中经过个人展示、评委提问等环节，大众评审与专家评委共同评选出2016年“北京大学学生年度人物”。这些同学在学术科研、学生工作和课外活动等方面各有所长，在校内外发挥才能，展现了北大学子风采。他们之中，有人专注学术攻坚，科研成果丰富；有人勇担医学使命，努力救死扶伤；有人深入基层支教，传播知识火种；还有人在体育竞技、艺术创作、文化交流方面表现突出，不断追求卓越。

　　朱诗优同学通过自己的勤奋努力与同组同学的合作，在多个课题研究领域取得了突破，以第一作者身份发表的论文累计影响因子超过80。之前他以第一作者身份在Nature杂志上发表了有关建立蛋白编码基因的高通量功能性筛选方法的研究成果。16年10月，他又在Nature-biotechnology上以第一作者发表文章Genome-scale deletion screening of human long non-coding RNAs using a paired-guide RNA CRISPR-Cas9 library，将非编码元素的研究推向了新的阶段。此外，他还注重提升自己多方面的能力素质，全面发展。研究生期间他一直担任12级研究生PTN班的班长，协助班主任老师管理好班级日常事务，开展班级活动增进同学们的交流丰富大家的生活，帮助有困难的同学，努力创建科研上交流互助的氛围，帮助院里完成各项工作。课余时间，他还积极投身到志愿服务和社会实践中，他进入了优谱训练营成为一名创新导师，帮助面临高考的高中生了解大学专业的学习情况并进行高校的报考和选择，还担任了首都食品安全志愿者，普及食品安全知识，宣传食品安全法。