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氨基酸是组成蛋白质的基本单位，其突变可以通过多种方式影响蛋白质功能，进而影响细胞生存和多种疾病的发生发展。此前研究已证明，使用碱基编辑器进行内源性氨基酸替换，并结合细胞筛选来大规模研究其功能的可行性^1–3。磷酸化是细胞中常见且重要的翻译后修饰，绝大多数发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸位点上。目前已报道的大规模鉴定这三种氨基酸功能的研究主要依赖于生物信息学预测⁴或仅聚焦于已被检测到可发生磷酸化的位点⁵。考虑到蛋白组中依然存在大量潜在的磷酸化位点，且这三种氨基酸也介导了其它多种重要功能，实现在全蛋白组水平对这三种氨基酸位点的大规模功能鉴定具有重要意义。

2024年9月23日，北京大学魏文胜团队在Nature Chemical Biology在线发表题为“Functional profiling of serine, threonine, and tyrosine sites”的研究论文。研究基于实验室此前开发的赖氨酸功能位点筛选策略³，利用腺嘌呤碱基编辑器对全基因组范围内的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸位点进行靶向编辑，并在人类视网膜色素上皮细胞系（RPE1）中进行了细胞筛选，成功鉴定出3,467个功能性氨基酸位点。这些位点的突变展示了与基因敲除类似或不同的表型，尤其是大量功能性位点位于敲除不影响细胞生长的基因上，展示了从单个氨基酸层面绘制蛋白组功能图谱的重要性（图1）。

图1 蛋白质组功能性丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸筛选示意图

接着，研究者对筛选出的功能性位点进行深入分析，特别关注磷酸化修饰。结果显示，677个筛选到的位点可能通过磷酸化修饰影响细胞生长，其中绝大多数为之前未知的功能性磷酸化位点（图2）。进一步研究表明，一些位点突变通过调节磷酸化水平导致信号通路异常，如MAPK信号通路中的MAPKAPK2 T338A突变以及MAP2K1 Y130H和S194P突变，影响了细胞的生长。

图2 筛选鉴定出大量功能性磷酸化位点

此外，研究者还分析了突变在蛋白质结构中的分布，发现丝氨酸到脯氨酸的替换广泛影响不同类型的蛋白质结构域功能，尤其是WD重复结构域中的两个高度保守的丝氨酸，暗示这些位点在维持蛋白质结构方面具有关键作用。

最后，研究发现，筛选出的促进细胞生长的突变与临床癌症患者的基因数据存在高度关联性（图3）。由于RPE1细胞系是永生化的正常细胞系，得到的309个可促进细胞生长的突变均可能为潜在的癌症驱动突变。据此猜想，研究者选择了MAP4K4-Y210C进行了体外克隆形成和小鼠体内成瘤实验，结果均证实了MAP4K4-Y210作为癌症驱动突变的潜力。

图3 与癌症临床数据相关的正向富集氨基酸位点

总体而言，该研究绘制了人类蛋白组中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸位点的功能图谱，揭示了这些位点与磷酸化修饰、蛋白质结构维持及癌症相关突变的密切联系，为生物学机制研究和临床应用提供了重要指导（图4）。

图4 研究总结示意图

本研究由北京大学/昌平实验室魏文胜团队完成，博士后李依舟、已出站的博士后徐涛及已毕业的马华峥博士为共同第一作者。研究获得了国家自然科学基金、昌平实验室和北大-清华生命科学联合中心的支持。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01731-0

参考文献：

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DNA碱基编辑工具的进步为疾病治疗带来了巨大的希望，可修复由单核苷酸多态性(SNPs)【1】引起的单基因遗传疾病。目前，胞嘧啶碱基编辑器和腺嘌呤碱基编辑器主要依靠脱氨酶将胞嘧啶 (C) 或腺嘌呤 (A) 转化为尿嘧啶 (U) 或肌苷 (I)，脱氨后的U和I会分别被识别为胸腺嘧啶 (T) 和鸟嘌呤 (G)，从而促进C-to-T和A-to-G碱基变化【2-4】。在此基础上，进一步引入DNA糖基化酶切割中间产物U或I，产生无尿嘧啶/无嘧啶位点(AP位点)，可以实现碱基的颠换，包括C-to-G转换的CGBE【5、6】和A-to-T/C转换的AYBE【7、8】。但以上碱基编辑工具均依赖脱氨酶，限制了它们编辑T和G的能力，并且由于脱氨酶的过表达会引起一定的脱靶效应。

2024年7月30日，北京大学魏文胜课题组在Nature Communications杂志在线发表题为 “Programmable DNA pyrimidine base editing via engineered uracil-DNA glycosylase”的研究论文，报道了一种名为TBE (Thymine base editor) 的不依赖脱氨酶的DNA碱基编辑工具。与现存的其他胸腺嘧啶编辑工具相比，TBE表现出更高的编辑效率、更小的细胞毒性和更低的脱靶现象。

图1: 不依赖于脱氨酶的碱基编辑器

研究人员关注到人源化尿嘧啶DNA-糖基化酶 (hUNG) 的两个突变体可以在体外实现对胞嘧啶和胸腺嘧啶的直接切割【10】。因此，通过将hUNG突变体与Cas9蛋白结合，sgRNA靶向编辑位点可以在体内实现对DNA序列中的C和T的直接编辑 (图1)，其中在报告系统上编辑C的效率可达到30%，与现存的CGBE编辑效率类似，但针对T的hUNG突变体编辑效率较低。

为了进一步提高胸腺嘧啶的编辑效率，研究人员通过对UNG结构理性设计、同源蛋白检索、定向进化筛选的策略找到了来自耐辐射奇球菌 (Deinococcus radiodurans) 的尿嘧啶DNA-糖基化酶 (DrUNG) 突变体可以在多个人类基因组位点上实现高效的胸腺嘧啶编辑 (图2)，编辑结果显示平均T-to-C, T-to-G及T-to-A的比例为52%, 30%和18%。通过优化连接氨基酸、引入具有合成倾向性的DNA聚合酶，还可以进一步提高编辑效率与编辑纯度。全面评估显示，TBE在基因组或转录组水平上都不会导致严重的脱靶编辑，这表明其具有高度的编辑特异性。

图2: TBEs在人类基因组多个内源位点实现高效的编辑

近期，多个团队也报道了基于人源化糖基化酶的胸腺嘧啶碱基编辑器【11-12】。通过比较32个内源位点编辑结果，研究人员发现与基于人源的胸腺嘧啶碱基编辑器相比，TBE展现出更高的编辑效率。此外，细胞毒性实验也表明TBE具有更小的细胞毒性。

最后，通过将DrUNG突变体的mRNA与nickase SpCas9融合蛋白和sgRNA共转染到原代成纤维细胞中的α-L-艾杜糖醛酸酶缺陷细胞中，可以观察到该酶活性的恢复，证明了TBEs在相关疾病治疗方面的潜在应用前景。

北京大学/昌平实验室魏文胜课题组博士后伊宗裔、博士后张小雪、博士研究生魏晓旭、本科生李佳怡（2024级研究生新生）为论文的共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金，昌平实验室，北大-清华生命科学中心及中国博士后科学基金资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50012-w

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12. He, Y. et al. Protein language models-assisted optimization of a uracil-N-glycosylase variant enables programmable T-to-G and T-to-C base editing. Mol Cell (2024).

又是一年盛夏时节，又是一年同时属于收获与告别的毕业季。而在旅行远足中放松自我同时拥抱下一阶段的新生活，已经成为了Wei Lab的传统。2024年，经实验室集体投票选择，位于祖国大西南的重庆市成为了本年度Wei Lab毕业旅行的目的地。

7月12日，大家陆续到达重庆市区。这一日的自由行给予了大家足够的时间沉浸式体验山城风情。大家或震撼于朝天门广场两江汇流的壮观，或醉心于洪崖洞流光溢彩的灯火夜景；或沉迷于重庆火锅的热辣滚烫，或流连于鹅岭贰厂的文化潮流；或在金色印象的舒适按摩中一扫疲惫，或在江畔酒吧的杯盏交错间品味人生。

7月13日一早，大家乘车前往地属武陵山脉的仙女山国家森林公园。在地处南国的重庆能看到宛如塞北的高山草原也是令人眼前一亮。大家奔跑在轻柔的绿草间，在风中吹出一串串七彩的气泡，那是飞舞着的彩色梦想，是跃动着的闪耀青春。下午，大家到达仙女山与武隆县城之间天生三桥景区，一览天生石桥的气势磅礴，山间的林森木秀与飞泉流瀑。晚上夜宿武隆县城，充满着烟火气息的烧烤与啤酒为脚步匆匆的一日行程作结。

7月14日清晨，大家乘车到达位于酉阳的龚滩古镇，走在石板街上，穿过吊脚楼间，品味浓浓的古镇风情。午饭后，实验室全体乘船泛舟乌江，沿乌江画廊至彭水县城。江水碧绿，江风阵阵，我们的欢声笑语也随轻舟一起飘过万重山。下午乘竹筏在阿依河上对唱，歌声在山谷里回荡。晚间在民宿外围着篝火跳舞，燃烧的火苗照亮了每一张快乐的面庞。

7月15日是出行的最后一日，大家起大早前往隔摩围山与彭水老城区相邻的蚩尤九黎城，深度体验了神秘的苗家文化。在品尝了苗家长桌宴的特色后，大家乘车返回重庆市区，在解放碑商业步行街狂欢了最后一个下午，于暮色中挥别山城，乘坐飞机返回了北京。

人世间也有太多如山城和古镇里一样崎岖弯折的路，但无论山高水深，它们都通往终点的灯火灿烂。我们在路上相逢，并一起写下属于青春的美丽故事。毕业不是终点，未来永远可期。

今年也是Wei Lab成立十七周年，大家在蚩尤九黎城前也拉出了庆祝的横幅。无论是过去还是今朝的我们永远是基因编辑领域的风流人物，也祝福Wei Lab的前沿“文”章常出新，无限“胜”景在险峰！

供稿人：牛煦然

祝贺潘倩、田峰和拉毛切忠同学获得博士学位！祝贺陈鑫鹏、李帛翰、李佳怡、龙语纯、苏洪波和王璐同学获得学士学位！同时，祝贺潘倩、拉毛切忠、李帛翰和苏洪波同学获得“北京大学优秀毕业生”称号。

毕业是一个新的开始，愿你们在新的起点上勇敢地迈出第一步，开启属于自己的精彩人生！

2024年6月，根据《北京大学博士研究生校长奖学金管理办法》及相关规定要求，经过生命科学学院评审委员会组织的答辩和评审工作，Wei Lab 2020级研究生牛煦然获得“北京大学2024-2025学年博士研究生校长奖学金”。

校长奖学金是北京大学设立的荣誉性最高、资助额度最大、影响范围最广的研究生奖学金，旨在优化高层次人才培养环境，激励博士生从事高水平科学研究，促进学校的学科发展和研究生培养质量的全面提高。

2024年4月，经自主申请和北京大学生命科学学院组织答辩，Wei Lab 2020级研究生牛煦然获得“2024年北京大学生命科学学院瑞沃德奖学金”。

本年度的瑞沃德奖学金答辩是该奖项设立以来的首届评选。学院共收到40余份自主报名材料，从中遴选出9位参评者进行统一答辩，并最终评选出5位获奖人。2024年4月23日，在吕志和楼进行了奖学金颁奖仪式。

（左起第五位为牛煦然同学）

附：

瑞沃德奖学金简介

深圳市瑞沃德生命科技股份有限公司（简称：瑞沃德）成立于2002年，是一家专业服务于生命科学、动物健康以及临床医疗领域的国家高新技术企业。为支持北京大学生命科学学院教育事业的发展，深圳市瑞沃德生命科技有限公司于2023年捐资设立北京大学生命科学学院“瑞沃德奖学金”项目，每年评选5名获奖人，旨在激励优秀研究生积极进取、刻苦钻研、不断创新，成为未来科研领域的佼佼者，以助力国内生物学科研人才培养，推动生物学科建设和发展。

在生物体演化和优化的过程中，多细胞生物逐渐进化出了"枪杆子"，即效应杀伤细胞群，以极其有效的方式识别和杀伤有病变的细胞。肿瘤的发生和发展需要逃避效应细胞的免疫监管。那么，肿瘤细胞是如何逃逸效应细胞攻击的呢？

2024年2月20日，Cellular & Molecular Immunology发表了来自北京大学魏文胜团队的最新科研成果，题为《Unsynchronized butyrophilin molecules dictate cancer cell evasion of Vγ9Vδ2 T-cell killing》，揭示了一系列肿瘤逃逸Vγ9Vδ2 T细胞的分子机制。

Vγ9Vδ2 T细胞是人外周血中最主要的一类γδ T细胞，具备强大而广泛的肿瘤杀伤能力，是免疫疗法中极具潜力的底盘细胞。一方面，Vγ9Vδ2 T细胞通过其TCR识别肿瘤细胞表面的人嗜乳糜蛋白（BTN）分子，清除磷抗原水平失衡的细胞，实现对肿瘤的清除，而无需依赖HLA分子。另一方面，Vγ9Vδ2 T细胞具有天然免疫细胞的功能特征，即通过天然杀伤细胞（NK）活化受体来杀伤靶细胞。

研究利用全基因组CRISPR功能筛选，确定了调控Vγ9Vδ2 T细胞杀伤肿瘤细胞的上下游因子。通过在代表实体瘤和液体瘤的细胞系中进行实验，发现敲除包括BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2、BTN3A3、QPCTL在内的两百多个基因会导致肿瘤对Vγ9Vδ2 T细胞介导的杀伤逃逸（如下图所示）。研究还发现，在一千余种肿瘤细胞系中，BTN分子呈现共表达的趋势，并受到IFN-γ通路和RFX家族的调控。进一步的研究表明，在B2M（HLA分子的组成部分）低表达的肿瘤中，BTN分子可以独立预测临床结局。这意味着Vγ9Vδ2 T细胞和αβT细胞在抗肿瘤效应上发挥独立且协同的作用。

图1. Vγ9Vδ2 T细胞杀伤筛选结果

研究首次鉴定了BTN分子的一种蛋白质翻译后修饰，即N端谷氨酰胺（Gln）的焦谷氨酸化（pyroglutamate）修饰。研究发现，QPCTL是BTN分子发生焦谷氨酸化修饰的关键酶。当QPCTL基因被敲除时，BTN分子的N端谷氨酰胺无法发生焦谷氨酸化修饰，从而影响Vγ9Vδ2 T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤（如下图所示）。

图2. BTN分子N端谷氨酰胺的焦谷氨酸化修饰

该研究揭示了BTN分子在序列进化水平、转录水平、表达水平和蛋白质翻译后修饰水平上的一致性及功能鲁棒性。并表明BTN3A2和BTN3A3分子也参与T细胞的活化。最新研究表明BTN3A1分子与TCR之间存在相互作用（bioRxiv 2023.08.30.555639）。BTN3A1分子和TCR分子的互作位点与BTN2A1和BTN3A1分子之间的互作位点相一致。在正常细胞中，BTN分子之间形成了"活化表位遮蔽"状态。当BTN分子之间的相互作用受到干扰时，可以通过两种方式来实现：一是通过异位抗体的结合（由外而内），二是通过磷抗原的作用（由内而外），从而激活T细胞。该研究提示BTN3A2和BTN3A3参与了表位遮蔽和TCR活化的生物学过程。

随着Vγ9Vδ2 T细胞在肿瘤免疫领域应用的不断拓展，诱导和增强γδ T细胞对肿瘤细胞和感染细胞的识别和杀伤变得至关重要。其中，临床上使用唑来膦酸来激活T细胞已成为一种重要策略。该研究系统鉴定了介导唑来膦酸入胞的效应分子（如下图所示），有助于深入了解其作用机制并开发相关的治疗药物。此外，鉴定与Vγ9Vδ2 T细胞效应功能相关的增效基因，有利于推动细胞基因疗法的研究，提高抗瘤效能。

图3. 唑来膦酸入胞效应分子及BTN分子活化关键步骤

北京大学魏文胜教授为论文主要通讯作者，北京协和医院黄超兰教授为共同通讯作者。北京大学生物医学前沿创新中心武泽光博士、拉毛切忠博士（CLS毕业生）和顾美超博士为共同第一作者。本研究还得到了课题组博士生靳宣宣、刘莹博士, 墨尔本大学A. Uldrich博士以及博雅辑因袁鹏飞博士的帮助和宝贵建议。该研究获得了国家自然科学基金、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室等的支持。

文章链接: https://doi.org/10.1038/s41423-024-01135-z

祝贺拉毛切忠同学顺利通过学位论文答辩，于2024年春季获得博士学位！同时，祝贺拉毛切忠同学获得“北京大学优秀毕业生”的荣誉！期待你在未来的道路上继续砥砺前行，成为最好的自己！

氨基酸作为构成蛋白质的基本单位，对于蛋白质的结构和功能至关重要，而其变化也与多种疾病的发生发展密切相关。尽管目前利用碱基编辑等技术^1,2可以在基因组中实现碱基替换进而改变密码子，产生内源氨基酸的突变，但在全蛋白质组范围内对特定氨基酸残基进行系统性的功能分析仍然面临挑战。

2023年11月22日，北京大学魏文胜团队在Molecular Cell杂志在线发表了题为“Unbiased interrogation of functional lysine residues in human proteome”的研究论文。该研究采用腺嘌呤碱基编辑工具，建立了一种在全蛋白质组范围内筛选功能性氨基酸位点的策略，并通过细胞适应性筛选，获得了蛋白质组功能性赖氨酸位点的图谱。

在人类蛋白质组众多的氨基酸残基中，研究者首先关注了赖氨酸。赖氨酸残基携带正电荷，在蛋白质的结构、与其他分子的相互作用等方面发挥着重要作用，同时也是多种蛋白质翻译后修饰（如泛素化、乙酰化、甲基化）的重要受体氨基酸残基。赖氨酸的密码子为5’-AAA或5’-AAG，利用腺嘌呤编辑器（Adenine base editors, ABEs）对其密码子进行编辑，可以实现赖氨酸的定向突变（图1）。

图1 赖氨酸定向突变示意图

该研究利用ABEmax系统在人视网膜色素上皮细胞系RPE1中构建了靶向赖氨酸位点的sgRNA文库³，包含约30万条sgRNA，覆盖了85%的编码基因、85%的蛋白质以及35%的赖氨酸密码子。为提高筛选质量并大幅缩减建库所需细胞数量，研究者结合团队前期建立的iBAR策略进行了细胞适应性筛选⁴，最终获得了1572个促进或抑制细胞存活的赖氨酸突变位点。

基于课题组前期在RPE1细胞系中进行的基因敲除筛选结果⁵，研究者将赖氨酸位点的得分映射到其所在基因上，形成了基因（蛋白）-赖氨酸位点的功能性图谱（图2）。值得注意的是，大量赖氨酸位点的突变导致细胞表现出与相应基因敲除不同的细胞适应性表型。在这些突变位点中，有805个位点突变后会抑制细胞存活，然而对应的基因敲除却未对细胞存活产生影响或促进细胞存活。通过对国际癌症基因组联盟数据库（ICGC）的数据挖掘，研究者鉴定了若干具有临床意义的赖氨酸突变位点，包括已有报道的TP53-K120、BRAF-K601、PTEN-K13等位点，然而大多数赖氨酸位点的功能仍不为人知。

图2 两种筛选结果对比图

在正向富集的赖氨酸位点中，研究者发现了一个以CUL3为核心的调控网络。CUL3是泛素化复合物（cullin-RING ligases，CRLs）中的重要成员。该研究筛选到位于其骨架蛋白、接头蛋白、激活蛋白、底物蛋白多个赖氨酸位点（图3）。通过亲和纯化-质谱等方法，研究者发现CUL3-K638E能够显著削弱CUL3和去nedd化复合物（COP9 signalosome，CSN）的结合，导致其持续处于nedd化状态而最终降低了稳定性。

图3  CUL3 CRLs复合物

最终，研究者将关注点聚焦在CUL3的接头蛋白KCTD10的K171位点上，该位点在一名乳腺癌患者体内检测到了突变（K171E）。通过一系列实验，研究者证实KCTD10-K171能够发生乙酰化修饰，并通过调控细胞周期蛋白TPX2和INCENP的蛋白稳态来控制下游信号通路，确保细胞周期正常进行。KCTD10-K171的突变可能导致细胞周期蛋白无法正常降解，从而引起细胞过度增殖。该位点可能成为潜在的癌症标志突变，有助于癌症的诊断和预后，并为新药研发提供了指导。

总的来说，本研究利用碱基编辑技术成功建立了高通量的氨基酸精度功能性筛选方法，为系统性研究蛋白质功能和调控机制提供了新的有效手段。同时，所得到的氨基酸精度的蛋白质功能性大数据为更深入地理解蛋白质调控机制，尤其是翻译后修饰机制，提供了有力的依据（图4）。

图4 总结图

北京大学魏文胜课题组博士后（CPL）宝颖、博士研究生潘倩和已毕业的许萍博士和刘志恒博士为论文的共同第一作者，魏文胜教授和副研究员周卓（现为中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所研究员）为论文的共同通讯作者。该研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市科委生物医学前沿创新推进项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室、重大疾病共性机制研究全国重点实验室等的支持。

文章链接： https://doi.org/10.1016/j.molcel.2023.10.033.

参考文献：

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碱基编辑作为一项全新的疾病治疗策略，越来越受到广泛关注。ADAR作为一种细胞内源的RNA脱氨酶已经被广泛应用于RNA碱基编辑。基于ADAR的RNA编辑利用了细胞翻译机制的一个独特性质，即由于结构相似性，肌苷会被识别为鸟嘌呤。这使得ADAR编辑器能够引入特定位点的、由RNA引导的腺嘌呤到肌苷（A-to-I）的改变，从而打开了广泛的治疗潜力，包括修正致病突变、调节基因表达或改变蛋白质相互作用等[1]。2019年魏文胜课题组开发了LEAPER技术（Leveraging Endogenous ADAR for Programmable Editing of RNA）[2]，并于2022年升级为LEAPER 2.0[3]，通过工程化的环状RNA招募细胞内源的ADAR蛋白，在靶向位点实现了高效且精准的编辑。由于LEAPER是一种依赖于内源ADAR活性的编辑系统，而不同组织和物种中内源 ADAR 的表达存在差异，并且递送方法尚未得到全面验证，因此该技术仍需在多个物种，特别是非人灵长类中进行测试。在这项研究中，研究人员进一步利用AAV将工程化的环状ADAR招募RNA（circ-arRNA）递送到非人灵长类动物及人源化小鼠体内，以实现长期、高效和精准的RNA碱基编辑。

首先，研究人员在非人灵长类动物的体外培养细胞内进行了实验，通过优化获得了高效且精准的工程化circ-arRNA，其靶向位点的编辑效率可高达47%。随后，他们将该工程化circ-arRNA包装到AAV病毒中，成功实现了在非人灵长类动物体内的递送。然而，临床上使用的AAV剂量一旦超过1 × 10¹⁴ vg/kg，会带来严重毒性[4]，因此该研究将AAV剂量控制在临床可接受的范围内，分别为3×10¹²，1×10¹³和3×10¹³ vg/kg的剂量 （图1A）。将这三种剂量的肝靶向AAV8注射到非人灵长类动物体内，并进行长期观察和检测，结果显示在第二周，肝脏细胞编辑效率可达50%以上（图1B）。通过计算感染效率（图1C）发现受AAV感染的肝脏细胞编辑效率可高达80%，这表明LEAPER 2.0可以在体内快速且高效地发挥作用。此外，研究人员还发现，编辑效率呈剂量依赖性，随着AAV8剂量的升高，非人灵长类动物体内工程化circ-arRNA的表达量增加，从而提高了编辑效率，这表明LEAPER 2.0具有良好的药物剂量依赖性 （图1D）。编辑效率在非人灵长类动物体内可以维持13周并保持稳定，说明通过AAV递送的LEAPER 2.0具有长期编辑的特点（图1E）。此外，研究者未观察到LEAPER 对非人灵长类动物具有毒性，表明该编辑技术是安全且特异的。

图1. AAV递送的LEAPER 2.0在非人灵长类动物体内实现高效、长时程编辑

进一步地，研究人员尝试使用AAV递送的LEAPER 2.0来治疗人源化转录本中的提前终止密码子。提前终止密码子导致了11%的人类遗传病[5]，因此针对此类密码子的编辑具有巨大的应用前景。为此研究者构建了人源化的Hurler综合征小鼠，该小鼠表达人源化的IDUA转录本，其中存在一个提前终止密码子，导致该小鼠可以模拟人类溶酶体贮积症，即粘多糖贮积症 I 型 （MPS-I）（图2A）。 MPS-I的特征是α-L-艾杜糖苷酶的酶活性缺陷，导致糖胺聚糖 （GAG）的积累。通过筛选和理性设计，研究者成功地提高了ADAR编辑的精确性，并获得了高效的工程化circ-arRNA。使用AAV-PHP.eB递送circ-arRNA到小鼠体内，不仅在肝脏等器官，而且在神经系统恢复了α-L-艾杜糖苷酶的酶活性（图2B，C），降低了GAG的积累，显著改善了小鼠的表型。由于目前MPS-I的治疗策略多为酶替代疗法，递送的IDUA蛋白不能跨越血脑屏障，因此无法治疗中枢神经系统中的GAG积累[6]，而LEAPER 2.0介导的RNA编辑能够在多个器官中恢复细胞内源IDUA转录本的功能，从而实现了更优的治疗效果。

图2. AAV递送的LEAPER 2.0成功治疗人源化Hurler综合征小鼠

结合研究者在非人灵长类动物和人源化小鼠中的研究结果，LEAPER 2.0 为遗传性疾病治疗以及其他严重疾病的潜在临床应用提供了巨大的希望。这些发现极大地加强了通过AAV递送的工程化环状ADAR招募RNA用于治疗和探索性转化研究的前景。这项研究由博雅辑因生物科技有限公司和北京大学魏文胜课题组合作完成。博雅辑因科学创始人，北京大学魏文胜教授和博雅辑因袁鹏飞博士为该研究的共同通讯作者。魏文胜课题组伊宗裔博士、博雅辑因赵艳霞博士、易泽轩博士和张永建博士为论文的共同第一作者，博雅辑因汤刚彬博士等人也对这项研究作出了重要贡献。该研究项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、北京市科委生物医学前沿创新推进项目、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室和中国博士后科学基金的支持。

原文链接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-023-03086-6

参考文献：

1.    Sheridan C: Shoot the messenger: RNA editing is here. Nat Biotechnol 2023, 41(3):306-308.

2.    Qu L, Yi Z, Zhu S, Wang C, Cao Z, Zhou Z, Yuan P, Yu Y, Tian F, Liu Z et al: Programmable RNA editing by recruiting endogenous ADAR using engineered RNAs. Nat Biotechnol 2019, 37(9):1059-1069.

3.    Yi Z, Qu L, Tang H, Liu Z, Liu Y, Tian F, Wang C, Zhang X, Feng Z, Yu Y et al: Engineered circular ADAR-recruiting RNAs increase the efficiency and fidelity of RNA editing in vitro and in vivo. Nat Biotechnol 2022, 40(6):946-955.

4.    Agarwal S: High-dose AAV gene therapy deaths. Nat Biotechnol 2020, 38(8):910.

5.    Mort M, Ivanov D, Cooper DN, Chuzhanova NA: A meta-analysis of nonsense mutations causing human genetic disease. Hum Mutat 2008, 29(8):1037-1047.

6.    Parini R, Deodato F: Intravenous Enzyme Replacement Therapy in Mucopolysaccharidoses: Clinical Effectiveness and Limitations. Int J Mol Sci 2020, 21(8).

撰稿人：伊宗裔

日期：2023-10-23

7月14日，经过8个小时的高铁旅程，课题组所有成员到达了延边州的首府延吉市，开启了实验室2023年毕业旅行。7月15日，实验室全员乘车往返延吉和图们两市，在图们江畔的中朝边境口岸感受壮丽的国门风采，在延边博物馆了解延边州的历史文化，在朝鲜族民俗园领略朝鲜族同胞的风土人情，在延边大学网红弹幕墙下打卡延吉市的现代符号……伴着傍晚的清风，大家又乘车赶赴安图县，夜宿长白山下。

7月16日清晨，大家集体前往本次旅行最重要的一站：长白山。这一天的安图县晴雨间歇而至，而被长白山十六峰环抱簇拥的天池也在这一天悄然掩藏于浓雾之中，为本次旅行带来了一丝意犹未尽的体验感。好在半山处的长白瀑布、聚龙温泉、绿渊潭和小天池等景点也成为了大家快乐的休息打卡处。傍晚时分，大家从长白山乘车返回安图时，天空也最终放晴。从车上回望绵绵长白，又增添了几分朦胧的美。

人生也一直是晴雨间至，但是在彩虹的终点等待我们每个人的，也一定会是灿烂的晴天。人生这一路上也有很多的美可以去期待，有很多的快乐值得我们去体验，有很多的故事等待我们去一起参与和讲述。

长风破浪会有时，白驹过隙仍少年，山高海阔任君行。祝福Wei Lab 2023年的毕业生以及课题组的每一位成员都能在未来的人生路上乘风破浪前进，千帆过尽，归来仍是少年！

供稿人：牛煦然

祝贺宝颖、马华峥、王春慧、张小雪和李依舟5位同学于2023年夏季获得博士学位！望同学们带着一路积累，将人生之路、求学之路继续自信、快乐地走下去！在这个毕业的季节，真诚的祝福各位同学都有个灿烂的前程！

2023年6月8日，第二十三届“吴阶平-保罗·杨森医学药学奖”（简称吴杨奖）获奖者名单公布。经过严格的初评和终评，吴杨奖最终评选出基础医学、临床医学、药学、公共卫生领域15位优秀医药卫生工作者为获奖人。课题组魏文胜老师因其在基因编辑技术、高通量功能性基因组学及新型核酸治疗技术等领域取得的突出成绩而榜上有名。

魏文胜课题组致力于开发新型基因编辑工具，发展高通量功能基因组学技术和创建新型核酸治疗平台，并据此发展新的疾病治疗策略。

作为基因编辑研究领域的国际领军人物，魏文胜教授带领其研究团队在国际上率先建立并发展了一系列全基因组范围的高通量功能性筛选策略，发明了LEAPER等具有我国自主知识产权的新型基因编辑底层技术，极大促进了基因编辑及相关应用领域的发展。同时，魏文胜教授团队首次报道了环状RNA疫苗技术并据此开发了针对新冠病毒的环状RNA疫苗，为生物医学研究和疾病治疗提供了新的手段。

资料链接：

为促进我国医药卫生事业的发展，激励广大医药卫生工作者发扬严谨治学、求实创新精神，国家卫生健康委国际交流与合作中心利用社会资源与强生公司所属的西安杨森制药有限公司于1994年共同设立了吴阶平-保罗•杨森医学药学奖（简称吴杨奖），表彰、奖励在医药卫生领域努力钻研并独立作出突出贡献、被社会及同行广泛认可的60岁及以下优秀医药卫生工作者。

1994年至今，吴杨奖以其科学、严格的评选程序，严肃、认真的评审态度，确立了在医药卫生领域的声誉和地位，成为我国医药卫生工作者努力争取的一项殊荣。

供稿人：牛煦然

线粒体作为细胞的“能量中心”在细胞生命活动过程中扮演着重要角色，它还是细胞核外存储遗传信息的另一细胞器。据MITOMAP数据库统计，在已确认的97种线粒体遗传疾病中，93种由点突变引起，因此使用碱基编辑工具修正这些突变具有重要意义。然而线粒体中的电子传递将质子从线粒体基质排出，使得基质带有强负电荷，这阻碍了具有相同负电荷核酸（如CRISPR系统的sgRNA）的进入¹。全蛋白基础的基因编辑工具ZFN和TALEN可以在定位信号的引导下进入线粒体，之前有研究报道在小鼠线粒体中可以据此靶向敲低突变的基因组^2,3。然而，敲低线粒体基因组不能治疗纯合的线粒体突变，也不能主动改变线粒体基因组的碱基构成。

基于CRISPR-Cas系统开发的单碱基编辑在治疗基因组点突变引起的遗传疾病方面显示出巨大潜力。碱基编辑器中使用的脱氨酶都是单链DNA脱氨酶，在Cas9和sgRNA的作用下，目标DNA双链中的非靶向链暴露出来，为单链DNA脱氨酶实现有效碱基转换提供了必要条件⁴。与CRISPR-Cas系统相比，锌指蛋白（ZF）和转录激活因子样效应子（TALE）只具有结合DNA双链的活性，却无法解开DNA双链⁵。因此，简单将单链DNA脱氨酶与ZF或TALE结合无法实现对DNA的有效碱基编辑⁶。

2020年，Joseph Mougous实验室和David Liu实验室利用一种能够作用于双链DNA的脱氨酶DddA开发出了线粒体单碱基编辑器，首次实现了线粒体基因C->T的碱基编辑⁷。2022年Jin-Soo Kim实验室使用DddA和TadA8e组合，进一步实现了线粒体基因组A->G的碱基编辑⁸。然而，左二伟实验室和伊成器实验室随后发现DddA系统存在比较严重的脱靶效应^9,10，特别是DddA与CTCF存在相互作用，会产生细胞核基因组的非特异性编辑¹⁰。

2023年5月22日，北京大学魏文胜课题组在Nature Biotechnology杂志在线发表题为 “Strand-selective base editing of human mitochondrial DNA using mitoBEs” 的研究论文，报道了一种名为mitoBEs的全新线粒体单碱基编辑工具，该工具不依赖于DddA系统。mitoBEs不仅能够高效地实现A->G或C->T的单碱基编辑，还具备选择性地编辑特定链的能力，这是DddA系统所不具备的。此外，研究人员未观察到明显的脱靶现象。

由于目前发现的除DddA之外的DNA脱氨酶，都只能作用于单链DNA，整个研究基于这样的假设：在靶向位点产生瞬时的单链DNA，可以为所有“普通” 脱氨酶提供有效反应底物。因此，在TALE系统提供靶向的基础上，研究者整合了切口酶（nickase）和脱氨酶（deaminase），成功建立了高效的TALE版本的单碱基编辑器，实现了线粒体基因组的碱基编辑（mitochondrial DNA base editors, mitoBEs）。使用含有线粒体定位信号的TALE-MutH和TALE-TadA8e(V106W)靶向线粒体基因组，可以实现有效的A->G编辑（图1）。对切口酶MutH的突变研究，可以大幅度突破其序列偏好，将可编辑范围提高10倍以上。此外，无识别序列偏好的切口酶Nt.BspD6I（C）和FokI-FokI(D450A)，也能够有效应用于mitoBEs系统（图2）。

图1: 引入nickase来实现链选择性DNA编辑及mitoBE工作模型

图2: 筛选可以用于mitoBE系统的无识别序列限制的nickase

除了A->G方向的编辑，TALE-MutH和TALE-rAPOBEC1-2×UGI的结合可以实现C->T的高效碱基转换。与DdCBE相比，mitoBEs具有链选择性偏好。此外，通过全基因组测序，mitoBEs在线粒体和细胞核中都没有检测到严重的脱靶编辑，证明其具有高度特异性和安全性。

研究者进一步尝试这一新型编辑器在疾病治疗中的应用。Leber遗传性视神经病变 (Leber's hereditary optic neuropathy, LHON) 是一种由线粒体基因突变引起的急性眼部疾病，患者均为成年人。研究者利用环状RNA编码的mitoBEs实现了高效线粒体DNA链选择性碱基编辑，成功建立了疾病模型。随后，针对LHON患者来源的细胞，使用环状RNA编码的mitoBEs在目标位点实现了约20%的编辑效率，修复后的细胞具有更高的ATP含量和氧化呼吸水平，表明mitoBEs对线粒体遗传疾病具有治疗潜力。这是首次通过碱基编辑方式修正了线粒体的致病突变（图3）。由于理论上这一新技术能够修正大多数线粒体疾病突变（图3），这就为治疗这些危害重大的疾病提供了有希望的治疗方法。此外，该技术方案也适用于细胞核基因组的碱基编辑，对相关疾病治疗提供了潜力巨大的新工具。

图3: 使用mitoBE纠正LHON病人来源细胞的线粒体基因突变

北京大学魏文胜课题组博士后伊宗裔、博士研究生张小雪为论文的共同第一作者，唐玮、于莹、魏晓旭和张雪对文章也作出了重要贡献。该研究项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、北京市科委生物医学前沿创新推进项目、北大-清华生命科学联合中心、昌平实验室和中国博士后科学基金的支持。

文章链接: https://doi.org/10.1038/s41587-023-01791-y

1    Gammage, P. A., Moraes, C. T. & Minczuk, M. Mitochondrial Genome Engineering: The Revolution May Not Be CRISPR-Ized. Trends Genet 34, 101-110, doi:10.1016/j.tig.2017.11.001 (2018).

2    Bacman, S. R. et al. MitoTALEN reduces mutant mtDNA load and restores tRNA(Ala) levels in a mouse model of heteroplasmic mtDNA mutation. Nat Med 24, 1696-1700, doi:10.1038/s41591-018-0166-8 (2018).

3    Gammage, P. A. et al. Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo. Nat Med 24, 1691-1695, doi:10.1038/s41591-018-0165-9 (2018).

4    Anzalone, A. V., Koblan, L. W. & Liu, D. R. Genome editing with CRISPR-Cas nucleases, base editors, transposases and prime editors. Nat Biotechnol 38, 824-844, doi:10.1038/s41587-020-0561-9 (2020).

5    Deng, D. et al. Structural basis for sequence-specific recognition of DNA by TAL effectors. Science 335, 720-723, doi:10.1126/science.1215670 (2012).

6    Yang, L. et al. Engineering and optimising deaminase fusions for genome editing. Nat Commun 7, 13330, doi:10.1038/ncomms13330 (2016).

7    Mok, B. Y. et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature 583, 631-637, doi:10.1038/s41586-020-2477-4 (2020).

8    Cho, S. I. et al. Targeted A-to-G base editing in human mitochondrial DNA with programmable deaminases. Cell 185, 1764-1776 e1712, doi:10.1016/j.cell.2022.03.039 (2022).

9    Wei, Y. et al. Mitochondrial base editor DdCBE causes substantial DNA off-target editing in nuclear genome of embryos. Cell Discov 8, 27, doi:10.1038/s41421-022-00391-5 (2022).

10      Lei, Z. et al. Mitochondrial base editor induces substantial nuclear off-target mutations. Nature 606, 804-811, doi:10.1038/s41586-022-04836-5 (2022).

今天是农历腊月二十一，还有十天就将迎来2023农历癸卯兔年。恰值京城初雪时分，纷飞的瑞雪携声声祝福洒落燕园，又给今日添上了几分喜色。

在这个辞旧迎新的节点上，实验室全体成员一同举行了一场热闹的新年午餐会。伴随着主持人的开场，一阵又一阵的欢声笑语渐渐调动起了大家的热情劲儿；魏老师对过去的一年做了总结，对新年的到来进行了展望，并对实验室的全体成员表示了感谢；周老师和武老师也依次为大家送上了新年的祝福。大家一起共享了丰盛的午餐，笑声、启瓶声、倒酒声声声入耳，整个实验室洋溢着着新年的快乐气息。

2022已经过去，农历虎年也渐行渐远。历添新岁月,春满旧山河。兔年的钟声即将敲响，愿实验室的全体成员能在新的一年里兔飞猛进，大展宏兔！

供稿人：牛煦然

根据《北京大学学生奖励评选办法》（校发〔2018〕234号）、《北京大学学生奖励评选办法实施细则》（学工发〔2018〕25号）、《北京大学奖学金评审办法》相关规定，经过个人申请、班级民主素质测评、研究生导师推荐、研究生专业初评、学院审核等程序，本实验室多名同学获得了2021-2022学年度研究生奖励和奖学金，具体名单如下：

三好学习标兵：唐慧贤

三好学生：潘倩，徐艺源，席蕾

优秀科研奖：马华峥，田峰，王春慧，拉毛切忠，陈奉

兴业奖学金：拉毛切忠，田峰，王春慧，徐艺源

北京大学三等奖学金：潘倩

国家奖学金：唐慧贤

向各位同学表示热烈的祝贺！

来自前方记者（队长潘倩）不正经报道。

一年一度的LAB杯体育联赛终于在毕业季的“感时花溅泪”中落下帷幕。Wei Lab的勇士们发挥出色，一举拿下总冠军，奖金高达688万（划掉）元。接下来，就让我们一起走进比赛前前后后里那些欢欢笑笑的故事吧！

PART 0 确定队名

大赛在即，确定一个响亮的队名，也是迈出了成功的一大步。关于队名，大家展开了激烈的头脑风暴。最终牛煦然同学的“魏稳胜队”从众多候选名称中脱颖而出。从此，“魏稳胜”队诞生了！

热烈的取名讨论

PART 1 两人三足

在一个风和日丽的初夏午后，两人三足比赛在五四小操场上拉开了序幕。在不断变换队形和勇于尝试后，“魏稳胜”战队终于以“13.95 s”的成绩夺得亚军。虽然和冠军失之交臂略有遗憾，但这已是我们的历史最好战果！

呈现人字形排开的战队

PART 2 乒乓球

由小黄帽徐艺源同学带领的乒乓球队一路披荆斩棘，最终荣获第四名。杨四金同学“伊藤式”发球让大家啧啧称奇。小黄帽多个漂亮的接发和高质量扣球得分让我们见识到了专业选手的风采。

小黄帽大战小姑凉

球来了

抓狂的瞬间

好兄弟

兵乒球比赛现场

PART 3 台球

台球队由台球小王子巍少、蓝胖子哆啦峰梦、靓仔和奉哥组成。四个人的完美配合让我们成为赢得冠军的殿军。

传说中战胜冠军的一杆球

摆烂瞬间

思考人生的奉哥

PART 4 羽毛球

羽毛球咱们也不赖，拉毛队长RP爆炸，带领“WenYu复兴队”，一路过五关斩（躲）六将，最终挺进四强，获得第四名。

“WenYu复兴”战队

PART 5 排球：

和赵进东实验室组成的“不好意思在打球”战队在排球比赛中荣获亚军。（虽然只有两支队伍！但，我们是亚军！）

排球比赛合照

PART 6 篮球

常年腿部受伤的张巍同学和满身腱子肉的冯子琦同学率队出征。最终，毫无悬念地摘得桂冠。

帅气的篮球少年们和C位的巍少

PART 7 庆功

最终，Wei Lab取得了总成绩第一名的好成绩！向参赛的各位同学表示最热烈的祝贺！而实验室也以“炸鸡盛宴”为本届LAB杯画上了圆满的句号。

LAB杯体育联赛结果总览

炸鸡饕餮盛宴

PART 8 番外篇1.0

由于疫情缘故，50米赛跑和拔河比赛取消了，有不少小伙伴未能参与其中。咱留点遗憾，明年再战。

PART 9 番外篇2.0

以下为认真训练中的各位：

训练照1

训练照2

训练照3

供稿人：潘倩

编辑：牛煦然

2022年6月，经自主申请和北京大学生命科学学院组织答辩，Wei Lab 2016级博士生张心怡获得“2022年生命科学学院优秀毕业研究生张景钺奖”，2018级本科生张芷瑄获得“2022年生命科学学院优秀毕业生沈同奖”。

“优秀毕业研究生张景钺奖”和“优秀毕业生沈同奖”两项荣誉以北大生科历史上两位老先生命名，是生命科学学院授予研究生和本科生的最高荣誉。祝贺两位同学在今年夏天分别为自己的研究生和本科生涯都画上了圆满的句号！

附：

张心怡，北京大学生命科学学院2016级博士生，在校期间多次获得校长奖学金、国家奖学金、优秀科研奖等奖励和北京大学优秀毕业生、北京大学三好学生等荣誉。在本实验室学习期间，她建立了蛋白质关键氨基酸定位技术PASTMUS并将该技术应用于蛋白质定向进化；同时在新冠疫情爆发后，也积极参与到新冠病毒的研究工作中，发现了新冠病毒激活宿主天然免疫的新机制。此外，她还曾担任北京大学学生风雷街舞社副社长一职，也积极参与学生志愿工作。张心怡同学毕业后将在产业界开启新的人生起点，愿张心怡同学永葆燕园情怀，在生物医药领域发挥北大人的光彩！

张芷瑄，北京大学生命科学学院2018级本科生，同时获得国家发展研究院经济学双学位。在校期间获得过北京市优秀毕业生、北京大学优秀毕业生、北京大学三好学生、北京大学红楼艺术奖等多项荣誉；同时积极参加文体活动，曾获2019年世界合唱大奖赛国际金奖等奖项。2020年加入北京大学魏文胜实验室，目前已通过4+4本博直通项目考核，将于今年秋天在Wei Lab继续踏上人生的新旅程，愿张芷瑄同学在实验室继续取得更新更好的成绩！

供稿人：牛煦然

2022年5月，实验室张心怡、何苑、岳頔和伊宗裔四位同学顺利通过学位论文答辩。恭喜几位同学获得博士学位！

同时，祝贺张心怡同学获得“北京大学优秀毕业生”的荣誉以及“北京大学生命科学学院优秀毕业研究生张景钺奖”！祝贺伊宗裔同学获评“北京大学优秀毕业生”和“北京市普通高等学校优秀毕业生”！

又是一个丰收的夏季，而夏天又开启了太多新的故事。时间的流逝是那么地令人猝不及防，但美妙的缘分让我们在燕园和Wei Lab相聚，在人生中属于青春年华的这段美好时光里一起乘坐着追逐梦想的巴士，看日出日落，看月圆月缺，看繁星璀璨，看那些我们记忆中最美丽的风景。

愿从Wei Lab走出的毕业生同学们此去繁花似锦，再相逢依旧如故！胸中永远澎湃着的未名水声，伴你们走过生命中一个又一个轮回的四季；心里永远荡漾着的燕园情怀，许你们踏遍天南海北也依旧青春少年！

供稿人：牛煦然

根据《北京大学博士研究生校长奖学金管理办法》，经过生命科学学院组织的答辩和评审工作，本实验室2018级博士研究生潘倩同学和2019级博士研究生徐艺源同学获得了2022-2023年度校长奖学金。向徐艺源同学表示热烈祝贺！

潘倩同学和徐艺源同学在课程学习、学术研究等方面均有优异表现，相信在今后的学习和科研中，将更好的发挥示范带动作用，鼓励本实验室的同学们更加专注学业精进，实现品学兼优、全面发展。